'interruptor' molecular que le dice a cuerpo para almacenar o quemar la grasa

Los hallazgos añaden nueva información importante acerca de cómo la leptina regula el peso corporal y la enzima metabolismAn llamada SCD-1 juega un papel crucial - a través de la hormona leptina - señalización en el cuerpo para almacenar la grasa, ya sea o la queman, informan de un equipo de científicos en la edición del 12 de julio de la revista Science.

Los investigadores, dirigidos por Jeffrey M. Friedman, MD, Ph.D., un investigador del Instituto Médico Howard Hughes en la Universidad Rockefeller, y James M. Ntambi, Ph.D., de la Universidad de Wisconsin en Madison, mostraron que la obesidad (ob / ob) los ratones que carecen de la hormona leptina, perdieron peso por la quema de calorías, cuando cruzaron genéticamente con una cepa de ratones con una mutación en el SCD-1.

La falta SCD-1 enzima también corrige un problema clínico importante llamada hígado graso, que se encuentra en ratones deficientes de leptina y varios entornos clínicos en seres humanos. Estos nuevos hallazgos apuntan a una estrategia potencialmente novedoso para tratar la obesidad y el hígado graso y añadir nueva información importante relativa a la mecanismo por el cual la leptina regula el peso corporal y el metabolismo.

, Los ratones deficientes de leptina obesos con mutaciones en SCD-1 perdieron peso a pesar de continuar a comer en exceso.

"La leptina provoca la pérdida de peso mediante la reducción de la ingesta de alimentos y el aumento de gasto de energía. Es a la vez sorprendente e importante que una deficiencia de SCD-1 redujo la obesidad, aumentando el gasto de energía sin afectar a la ingesta de alimentos en absoluto ", dice el primer autor Paul Cohen, estudiante graduado en el MD-Ph.D Tri-institucional conjunta. Programa de Rockefeller , Weill Medical College de la Universidad de Cornell y el Instituto Sloan-Kettering.

"SCD-1 parece ser un punto de control importante y puede funcionar como un interruptor para determinar si la grasa se almacena o se quemó", añade Friedman, profesor y jefe de laboratorio en el Rockefeller.

La leptina y SCD-1 son miembros de una vía metabólica compleja que gobierna la propensión del cuerpo para quemar grasa. El gen ob, que codifica la leptina, fue aislado en 1994 por el laboratorio del HHMI de Friedman en el Rockefeller. La leptina, el nombre de los "leptos" griegos raíz que significa delgado, fue identificado posteriormente por el grupo de Friedman en 1995. Friedman y sus colegas mostraron que la leptina es una hormona de células de grasa que funciona como una señal nutricional para regular el peso corporal, el metabolismo y otros procesos fisiológicos.

Desde el descubrimiento de la leptina, Friedman y otros científicos han estado buscando otros componentes del sistema biológico que controlan el peso corporal. El Rockefeller y la Universidad de Wisconsin investigadores ahora la hipótesis de que la leptina actúa en parte por la supresión de la actividad de SCD-1, que a su vez activa una ruta metabólica que promueve la quema de grasa. Investigaciones anteriores por el grupo Rockefeller de Friedman y otros científicos demostraron que los lípidos, o grasas, en tejidos específicos del cuerpo, incluyendo el hígado, fueron elevados en los ratones y los seres humanos deficientes en leptina y disminuyó cuando recibieron tratamiento con leptina.

Los científicos que realizaron el estudio de Science, que incluye investigadores del Instituto Rogosin en la ciudad de Nueva York, utilizan la tecnología de "chip de genes", que permite a los investigadores estudiar miles de genes a la vez, para identificar los genes que la leptina regula en el hígado. Co-autor y científico Nicholas Rockefeller Socci, Ph.D., desarrolló un programa de computadora para tamizar a través de unos 6.500 genes de ratón contenidas en un solo chip de genes Affymetrix Inc.. Los investigadores buscaron los genes que son reprimidos específicamente por leptina y SCD-1 remataron una lista final de 36 genes.

"Chips genéticos identifican cientos de genes que son potencialmente importante, y queríamos hacer algo para dar prioridad a esa lista para seguir más arriba", dice Cohen. "Nicholas escribió un programa de software para clasificar los genes sobre la base de la medida de su respuesta a la leptina con la idea de que algunos o todos de estos genes podría ser necesaria para el desarrollo de la obesidad."

SCD-1 es una enzima que se requiere para la síntesis de palmitoleato y oleato, los principales ácidos grasos monoinsaturados encuentran en triglicéridos en las células grasas. Estos ácidos grasos monoinsaturados se generan a partir de ácidos grasos saturados. Co-autor Ntambi y colegas originalmente clonado el gen SCD-1 en 1988, junto con el señor Daniel Lane, Ph.D., de la Universidad Johns Hopkins.

"SCD-1, ya que se ha encontrado para ser muy importante para la síntesis de oleato a pesar del hecho de que las dietas de mamíferos proporcionan abundante oleato de la dieta", dice Ntambi, profesor de bioquímica y ciencias de la nutrición en la Universidad de Wisconsin en Madison.

La siguiente pregunta que los investigadores preguntaron fue: ¿en qué medida la represión de SCD-1 contribuye a las acciones de la leptina?

Ellos plantearon la hipótesis de que si se requiere la supresión de SCD-1 para la acción de la leptina, a continuación, un ratón carente de SCD-1 debe imitar algunos de los efectos de la leptina. Los investigadores cruzaron (ob / ob) los ratones deficientes en leptina con una cepa de ratón llamado "asebia", que lleva mutaciones en el gen SCD-1. Los ácidos grasos que también se requieren SCD-1 sintetiza para la función normal de las glándulas sebáceas, por lo que su ausencia lleva a la "ausencia de glándulas sebáceas," de ahí el nombre "asebia". Las glándulas sebáceas están incrustadas en la piel sobre la mayor parte del cuerpo y están más concentrados en el cuero cabelludo, la cara, la frente y los ojos. En ausencia de glándulas sebáceas, los ratones tienen, la piel anormal en parches y córneas anormales.

Los investigadores encontraron que, similar al tratamiento con leptina, la eliminación de SCD-1 reduce notablemente el peso de la ratón obeso - a las 16 semanas de edad, el peso se redujo en un 29 por ciento en mujeres y el 34 por ciento en los hombres. El reducido peso de estos animales podría explicarse por un aumento dramático en el gasto de energía. De hecho, la eliminación de SCD-1 corrige por completo los efectos de la deficiencia de leptina en el gasto de energía.

"La represión de SCD-1 representa una proporción importante, tal vez incluso la totalidad, de los efectos de la leptina en el gasto de energía", dice Friedman. "SCD-1 puede actuar como un interruptor para controlar el almacenamiento de grasa. Cuando SCD-1 es "arriba", el interruptor se gira en la dirección de almacenamiento de grasa, y cuando es 'abajo', el interruptor se gira en la dirección de la quema de grasa ".

"Estos datos establecen que SCD-1 es un modulador biológico importante del metabolismo de lípidos", añade Ntambi.

Ratones deficientes de leptina () obesas también tienen hígados grasos de forma masiva, lo que se corrige cuando los ratones se les da la leptina. La falta de SCD-1 en los ratones mutantes también causó sus hígados para ser normal y no graso.

"La inhibición de SCD-1 podría ser de uso potencial para la reducción de peso y para reducir el contenido de grasa en el hígado, que es también un problema clínico importante," dice Friedman. El hígado graso, clínicamente conocido como esteatosis, a menudo se desarrolla en personas que son obesas, que abusan del alcohol u otras drogas, o que son diabéticos.

Los investigadores advierten sin embargo que por completo la eliminación de SCD-1 podría causar otros problemas médicos y de salud como lo demuestran las anomalías de ratones asebia. Los ratones que carecen completamente la enzima SCD-1 sufren de sequedad de la córnea, que puede conducir a opacidades de la córnea, así como la condición conocida como dermatitis cicatrices. La inhibición de la SCD-1 también podría aumentar los radicales libres que dañan los tejidos, una secuela potencial de aumento del metabolismo oxidativo.

Una pregunta clave es si una reducción parcial en SCD-1 actividad - en lugar de una pérdida completa de la actividad de la enzima en ratones como asebia - podrían alterar el metabolismo sin incurrir en efectos secundarios no deseados.

La respuesta parece ser que sí, de acuerdo con Ntambi y co-autor Makoto Miyazaki, Ph.D., un bioquímico de la Universidad de Wisconsin en Madison, que han demostrado en estudios independientes que los ratones mutantes con la mitad del nivel de la enzima parecen normales .

"Sin embargo, serán necesarios muchos más estudios para confirmar que las moléculas que inhiben la SCD-1 tienen un índice terapéutico aceptable", advierte Friedman.

¿Cómo funciona SCD-1 de trabajo?

La grasa en el hígado por lo general se puede almacenar, exportados en lipoproteínas de partículas de muy baja densidad (VLDL) o quemados para producir energía.

"Nuestros experimentos muestran que el almacenamiento de grasa y la exportación de la grasa a través de VLDL en los ratones obesos carecen de SCD-1 se redujeron", dice Cohen. "Nuestra hipótesis es que la única opción que queda es para quemar la grasa, lo que explica el elevado gasto de energía."

El mecanismo por el cual la deficiencia de SCD1 conduce a la quema de calorías es desconocida, pero hay varias posibilidades. "Una posibilidad es que SCD-1 deficiencia conduce a una alteración en los niveles de metabolitos de lípidos que regulan los factores de transcripción que controlan el metabolismo," dice Friedman.

"Los factores de transcripción se convierten grupos de genes dentro y fuera. Una segunda posibilidad es que las propiedades de la membrana celular, que se compone en gran parte de los lípidos, se altera ", añade. "Una tercera posibilidad es que los niveles reducidos de SCD-1 cambia los niveles de grasas saturadas, que indirectamente estimulan la quema de calorías de las mitocondrias."

En las células, un metabolito clave llamó controles CoA malonil si la grasa se sintetiza o quemado. Malonil CoA se requiere para la síntesis de ácidos grasos, y también inhibe la CPT-1, la molécula clave que transporta los ácidos grasos desde el citoplasma en la célula a las mitocondrias, donde se queman para producir energía.

"Malonil CoA es conocida para inhibir el metabolismo de las grasas, y una posibilidad es que de alguna manera SCD-1 controla sus niveles," dice Friedman.

Si SCD-1 se bloquea, las células ya no pueden generar los niveles normales de grasas monoinsaturadas, que son necesarios para la síntesis normal de VLDL y triglicéridos. Si eso sucede, los ácidos grasos saturados podrían acumularse. Los científicos informaron en 1970 de que los ácidos grasos inhiben las enzimas, que ahora se llama ACC1 y ACC2, que producen malonil CoA. Tal acumulación de ácidos grasos saturados puede actuar para disminuir los niveles de malonil CoA y estimular la importación de ácidos grasos a la mitocondria, y a su vez, la quema de grasa.

"Los niveles reducidos de malonil CoA son conocidos por aumentar el metabolismo de ácidos grasos y disminuyen la síntesis de grasa," dice Friedman. "Nuestra hipótesis es que la leptina puede actuar en parte por la supresión de la actividad de SCD-1, lo que reduce los niveles de malonil CoA activando así esta vía metabólica. Por supuesto esta y varias alternativas posibilidades necesitan ser evaluados más ".

Esta posibilidad es apoyada por los resultados de otros investigadores del Colegio Baylor de Medicina y la Universidad Johns Hopkins, que muestra que la inhibición de los demás componentes de este rendimiento vía metabólica resultados similares. Salih Wakil, Ph.D., y colegas del Baylor mostró que los ratones que carecen ACC2 tienen más alto que los niveles metabólicos normales y pesan entre 10 y 15 por ciento menos que los ratones de control. En la Universidad Johns Hopkins, M. Daniel Lane, Francis P. Kuhajda, MD, y compañeros de trabajo diseñado una molécula llamada C75 que activa la CPT-1 (por la represión de la capacidad de malonil CoA para inhibirla) y bloques de ácido graso sintasa, una enzima importante para la conversión de los carbohidratos en los componentes básicos de la grasa. Esta droga también reduce el peso y aumenta el gasto de energía.

"En conjunto, estos hallazgos sugieren que la modulación de la actividad de las vías metabólicas claves podría proporcionar un nuevo enfoque terapéutico para aumentar el gasto de energía y promover la quema de grasa," dice Friedman.