Modulador de interruptor de la hemoglobina fetal se pueden orientar a la enfermedad de células falciformes 12 -

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Ciencias de la Salud de la Universidad de Georgia

Modulador de interruptor de la hemoglobina fetal puede apuntar la enfermedad de células falciformes

IMAGEN: Un mecanismo retirado, pero bien conservado, para la regulación de los virus que se ha abierto camino en el genoma humano parece modular un interruptor entre el adulto y la producción de hemoglobina fetal, Colegio Médico ...

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AUGUSTA, Georgia - Un mecanismo jubilado pero bien conservado para la regulación de los virus que se ha abierto camino en el genoma humano parece modular un interruptor entre el adulto y la producción de hemoglobina fetal, Colegio Médico de Georgia investigadores informan.

Ese interruptor podría ser la clave de terapias más específicas para pacientes con anemia drepanocítica cuya hemoglobina adulta misshaped obstaculiza su capacidad para entregar el oxígeno a todo el cuerpo. La hemoglobina fetal, por otro lado, no puede asumir la forma de hoz disfuncional.

Después de eliminar el modulador, ERV-9, a partir de los ratones de laboratorio que expresan la hemoglobina humana, MCG investigadores encontraron que las células rojas de la sangre comenzaron a producir hemoglobina fetal dramáticamente más, lo que sería ideal para pacientes con anemia drepanocítica, dijo la doctora Dorothy YH Tuan, biólogo molecular en las Escuelas MCG de Estudios de Postgrado Medicina y. Ella es autor del estudio publicado en PNAS correspondiente; Dr. Wenhu Pi, asistente científico de investigación en el MCG, es el primer autor.

La hemoglobina fetal recupera el oxígeno de la sangre de la madre. Poco después de nacer, los bebés comienzan a producir hemoglobina adulta, que obtiene el oxígeno de los suyos, los pulmones nuevamente en funcionamiento.

Es un dramático cambio - cerca del 100 por ciento - y cuando los investigadores tratan de incrementar el nivel de cualquiera de los tipos de hemoglobina, el otro tipo se cae. "Siempre es un yo-yo. Deben estar compitiendo por algo ", dijo Tuan.

Ella cree que la competencia es para factores de transcripción NF-Y y GATA-2, proteínas que se unen a y activan los genes de globina fetal y de adultos.

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El laboratorio de Tuan ha creciente evidencia de que ERV-9, actualmente considerado como ADN basura en el cuerpo, realiza una función fundamental para garantizar la producción de hemoglobina adulta tiene la parte del león de los factores de transcripción después del nacimiento.

Adultos la expresión del gen beta-globina en ratones modificados genéticamente se redujo del 50 al 80 por ciento y la expresión génica fetal gamma-globina subieron después de quitar ERV-9. "Esa es la situación ideal para los pacientes con enfermedad de células falciformes", dijo Tuan. "Creo que hemos puesto los dedos en un mecanismo clave de conexión."

Sin ERV-9, el gen de la hemoglobina de adulto no es tan competitivo para los factores de transcripción NF - Y y-GATA-2 - que tiene que ser altamente expresado. Aún así, es una relación a larga distancia: ERV-9 y el gen de la hemoglobina adulta se sientan lejos en un tramo de ADN. Uno de los estudios de seguimiento de Tuan es determinar si durante el desarrollo, ERV-9 favorece el gen de la hemoglobina fetal, un vecino de ADN mucho más cerca.

"Queremos estudiar los glóbulos rojos del feto y ver lo que está haciendo ERV-9 allí", dijo Tuan. Ella también quiere entender más claramente de manifiesto la capacidad del ERV-9 para suprimir genes de globina mediante el estudio de cómo, durante el desarrollo, su propio ADN se altera químicamente en un proceso llamado epigenética.

ADN tiene cuatro bases químicas - A, G, C y T - y el ADN de ERV-9 contiene una gran cantidad de la C, o citosina, que es fácilmente alterada químicamente. El efecto neto de la alteración química - parte del desarrollo normal - es la supresión de genes.

Si la hipótesis es correcta y los genes fetales y adultos están compitiendo por NF-Y y GATA-2, lo que sucede si hay una mayor oferta de estos factores de transcripción? "Si usted puede aumentar NF-Y y GATA-2 así que hay mucho alrededor, tal vez tanto la beta y gamma genes se activan sin que una supresión de la otra", dijo Tuan.

Tiene una beca 1,9 millones de dólares del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de explorar más a fondo si este mecanismo natural que ha identificado podría beneficiar a los pacientes con anemia drepanocítica. Hay un montón de pruebas de que el aumento de los porcentajes de hemoglobina fetal ayuda a los pacientes. Un pequeño porcentaje de personas con enfermedad de células falciformes, que por alguna razón desconocida, siguen expresando los niveles más altos de hemoglobina fetal - alrededor del 25 por ciento en lugar del 1.2 por ciento expresado por la mayoría - son asintomáticos, dijo Tuan. Pacientes con anemia drepanocítica típicas, por otra parte, sufren la fatiga frecuente, dolor y una miríada de otros problemas de salud derivados de la entrega de oxígeno deteriorado sus células sanguíneas.

La hidroxiurea, un fármaco utilizado para tratar la enfermedad de células falciformes, incrementa los porcentajes de la hemoglobina fetal en algunos pacientes, pero se trata de una acción indirecta que viene con una gran cantidad de efectos secundarios, dijo. Los nuevos resultados la llevaron a especular que si la hidroxiurea activa el gen gamma fetal mediante el aumento de la oferta de NF-Y y / o GATA-2 en las células rojas de la sangre, entonces el diseño de fármacos para aumentar directamente la cantidad de estos factores de transcripción produciría el mismo beneficiarse con menos efectos secundarios.

Ella observa que los miles de copias de ERV-9 que se encuentran en los cromosomas humanos probablemente ayudan a modular la actividad de otros genes.