Descubrimiento de nueva forma de la proteína distrofina podría conducir a una terapia para algunos pacientes de DMD

Los científicos han descubierto una nueva forma de distrofina, una proteína esencial para la función normal del músculo, e identificado el mecanismo genético responsable de su producción. Los estudios de la nueva isoforma de la proteína, publicado en línea el 10 de agosto enNature Medicineand dirigida por un equipo en el Instituto de Investigación en el Hospital Nacional de Niños, sugieren que puede ofrecer un nuevo enfoque terapéutico para algunos pacientes con distrofia muscular de Duchenne, una enfermedad neuromuscular debilitante que suele hojas los pacientes no pueden caminar por su cuenta a los 12 años.

Distrofia muscular de Duchenne, o DMD, es causada por mutaciones en el gen que codifica la distrofina, que desempeña un papel en la estabilización de la membrana de las fibras musculares. Sin cantidades suficientes de la proteína, las fibras musculares son particularmente susceptibles a las lesiones durante la contracción. Con el tiempo, los degenerados musculares y fibras musculares son reemplazados lentamente por la grasa y el tejido de la cicatriz. Muchos tipos diferentes de mutaciones pueden conducir a DMD, algunos de los cuales bloquean la producción de distrofina totalmente y otros, que resultan en una proteína que no funciona normalmente.

En 2009, un equipo dirigido por Kevin Flanigan, MD, investigador principal en el Centro de Terapia Génica en Nationwide Infancia, publicó dos estudios que describen los pacientes cuya mutación genética se encuentra en un exón 1, en el comienzo del gen. Esta mutación debería haber hecho que la producción natural de funcionamiento de la distrofina imposible, lo que resulta en una enfermedad grave. Sin embargo, los pacientes tenían síntomas sólo mínimos y parientes que llevan las mismas mutaciones se identificaron que caminaban hasta bien entrados los años 70. Las biopsias musculares revelaron que, a pesar de las mutaciones genéticas, los pacientes estaban produciendo cantidades significativas de un ligero distrofina más pequeño todavía en funcionamiento. En los estudios de 2009, el grupo del Dr. Flanigan demostró que la traducción de esta distrofina no comenzó en el exón 1, como de costumbre, pero en su lugar comenzó más tarde en el gen en el exón 6, aunque el mecanismo de control de esta traducción alterna sigue siendo desconocido.

En su último estudio, el equipo del Dr. Flanigan ha encontrado la explicación. A fin de utilizar las instrucciones de construcción de proteínas que transportan, exones primero se transcriben en un mapa genético última llamada ARN mensajero. En condiciones normales, el ARN mensajero está marcado en su principio por una tapa molecular especial que es crítico para los ribosomas de reclutamiento, las estructuras celulares responsables de la traducción del gen en una proteína. La mayoría de los casos de DMD son debido a las mutaciones que interrumpen la actividad de traducción de los ribosomas.

En la explicación de los síntomas leves visto en muchos pacientes con mutaciones en los primeros exones del gen de la distrofina - incluyendo el grupo de pacientes que describieron por primera vez en 2009 - los investigadores han demostrado ahora que la distrofina puede ser producido por un mecanismo celular alternativo en el que la nivelación de las no se requiere el ARN mensajero. Este mecanismo recién descrito hace uso de un sitio interno de entrada al ribosoma, o IRES, que se encuentra en el exón 5 en el gen de la distrofina, que permite la iniciación de la traducción de proteínas en el exón 6 que puede proceder entonces en la manera normal a lo largo del resto del gen.

"Este elemento de control de la traducción alternativa está codificada dentro del propio gen de la distrofina, en una región del gen que la evolución altamente conserva", dijo el Dr. Flanigan. "Esto sugiere que la proteína distrofina que resulta de su activación desempeña un importante pero a partir de papel todavía desconocido en función de las células - tal vez cuando el músculo está bajo estrés celular, una de las condiciones bajo las cuales los elementos IRES típicamente se activan."

Aunque los ensayos clínicos están investigando fármacos para tratar las mutaciones genéticas más comunes que se encuentran en el medio del gen de la distrofina, no hay terapias actuales se dirigen específicamente hacia los aproximadamente 6 por ciento de los pacientes con mutaciones que afectan a los cuatro primeros exones. Aunque muchos de estos pacientes tienen enfermedad relativamente leve, muchos otros tienen síntomas mucho más severos. Si los científicos pudieran encontrar una manera de activar IRES en aquellos pacientes, que puede ser capaz de producir suficiente distrofina para disminuir la degeneración muscular, dijo el Dr. Flanigan.

Para estudiar esta posibilidad, su equipo está desarrollando diferentes enfoques para desencadenar los IRES, usando un nuevo modelo de ratón DMD que han desarrollado. Uno de estos enfoques, llamada la omisión de exón, se basa en la eliminación de un exón en el gen temprano con el fin de imitar los IRES-activación de mutaciones encontradas en pacientes mínimamente afectadas.

"En lugar de pretender esto como una terapia personalizada, estamos desarrollando esto como una herramienta que podría utilizarse para todos los pacientes portadores de una mutación en los primeros exones de distrofina," dijo Nicolas Wein, PhD, autor principal del nuevo estudio y un científico postdoctoral en el Centro de Terapia Génica en Nationwide Infancia. "Con este enfoque, ya hemos demostrado que somos capaces de restaurar la capacidad de correr en nuestro nuevo modelo de ratón de la DMD. Esperamos traducir esto en los ensayos clínicos en pacientes con DMD en el futuro."

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